百科：抗生素與人類(lèi)生活

1928年，英國微生物學(xué)家亞歷山大·弗萊明首次從青霉菌中發(fā)現了具有抗金黃色葡萄球菌活性的青霉素，從此人類(lèi)進(jìn)入了抗生素的黃金時(shí)代。在第二次世界大戰中，青霉素作為一線(xiàn)藥用抗生素拯救了成千上萬(wàn)人的性命，名聲大振的“神藥”青霉素的價(jià)格曾一度比黃金還要昂貴。

　　抗生素的準確含義
　　賽爾曼·瓦克斯曼于1943年從鏈霉菌中分離得到了鏈霉素，并首次系統性地定義了“抗生素”這個(gè)概念，作為青霉素后第二個(gè)進(jìn)入臨床使用的抗生素，鏈霉素拯救了無(wú)數結核病患者，使得中國古代望而生畏的“癆病”從真正意義上得到有效治愈。然而，曾經(jīng)立下汗馬功勞的抗生素在近年來(lái)卻屢屢遭受媒體和百姓的非議，那么究竟什么是抗生素？
　　在生活中，很多人認為具有“抗菌消炎”作用的藥物就是抗生素。但科學(xué)上對抗生素較為完整和準確的定義是指由微生物（包括細菌、真菌、放線(xiàn)菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類(lèi)次級代謝產(chǎn)物，是能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。
　　從定義上可以知道抗生素是一類(lèi)天然來(lái)源的化合物，因此1932年由格哈德·多馬克發(fā)現能夠有效抗菌的人工合成磺胺類(lèi)藥物——百浪多息，并非真正意義上的抗生素。另外，抗生素的功能也不僅僅局限于“抗菌消炎”，臨床一線(xiàn)抗癌藥物柔紅霉素、放線(xiàn)菌素和博來(lái)霉素等都屬于抗生素；基于天然產(chǎn)物化學(xué)骨架通過(guò)人工化學(xué)半合成進(jìn)行結構修飾、改造的化合物也隸屬于抗生素，其中包括基于青霉素結構骨架的氨芐西林、羧芐西林和基于紅霉素結構骨架的羅紅霉素和阿奇霉素等。
　　大多數抗生素確實(shí)能夠滿(mǎn)足很多消費者的“純天然來(lái)源”消費觀(guān)，但是純天然未必對人體就完全無(wú)害。實(shí)際上，如何有效避免抗生素對人體的副作用，長(cháng)久以來(lái)都是藥物化學(xué)和生物化學(xué)科研工作者的重要研究課題之一，由于大多數病原微生物（支原體、衣原體、細菌、放線(xiàn)菌等）是與人體真核細胞構造不同的原核生物，基于這些顯著(zhù)的差異性，目前抗生素的研發(fā)一般都以原核生物所特有的細胞結構為靶點(diǎn)，從而避免藥物與人體真核細胞的相互作用。也正因為如此，對于結構與人體細胞相近的真核病原微生物（真菌、原生動(dòng)物等）、寄生蟲(chóng)和沒(méi)有典型細胞結構的病毒，到目前仍然缺乏廣譜、有效的抗生素藥物。
　　研發(fā)抗生素的困難
　　實(shí)際上，到目前為止人們發(fā)現的具有不同來(lái)源和生物活性的天然抗生素已經(jīng)超過(guò)兩萬(wàn)余種，但是其中真正成藥的卻遠沒(méi)有這么多，大多數抗生素在基礎研究階段就被發(fā)現對實(shí)驗動(dòng)物有副作用，也就停止了后續的成藥研究。
　　我國科學(xué)家在早期尋找抗生素的研究中也取得了輝煌的成就，但由于歷史原因和難以避免的藥物毒副作用，我國科學(xué)家所發(fā)現的抗生素并沒(méi)有和青霉素、鏈霉素一樣進(jìn)入臨床使用。早在1944年，上海科學(xué)家汪猷（后任中國科學(xué)院上海有機所所長(cháng)）偶然聽(tīng)說(shuō)世界上有人發(fā)現了一種特效的、從霉菌里培養出的抗生素（青霉素），于是開(kāi)始刻苦學(xué)習微生物學(xué)、發(fā)酵等方面的知識，決心在中國開(kāi)拓出抗生素的研究道路。
　　經(jīng)過(guò)幾年的實(shí)驗研究，克服種種困難，他終于從橘子果皮上生長(cháng)的一類(lèi)霉菌中成功分離到了一種新型的抗生素——橘霉素，并寫(xiě)了橘霉素的相關(guān)論文。該論文于1947年在美國著(zhù)名雜志《科學(xué)》上發(fā)表后，美國一家通訊社從舊金山發(fā)出電訊，報道中國化學(xué)家汪猷制得一種新型抗生素。汪猷先生后來(lái)又針對橘霉素進(jìn)行了深入的研究，發(fā)表了10余篇論文，但是后續的研究卻發(fā)現橘霉素具有顯著(zhù)的腎毒性，無(wú)法進(jìn)入臨床藥用。
　　因此，一種抗生素從被發(fā)現到真正作為一種藥物被使用，需要經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的研究周期和大量的經(jīng)費投入，每一種今天我們正在使用的抗生素不但是大自然的無(wú)私饋贈，更是由無(wú)數科研工作者付出無(wú)數汗水所換來(lái)的。另一方面，我們也可以看出，抗生素毒副作用的問(wèn)題由來(lái)已久，畢竟自然界的生物生產(chǎn)抗生素的初衷是作為自身防御的武器，而不是為了給人類(lèi)用來(lái)治病。直到今天，科研工作者仍然在努力試圖通過(guò)使用構效關(guān)系解析、化學(xué)半合成、抗體偶聯(lián)等方法解決抗生素副作用問(wèn)題，這仍是一個(gè)任重而道遠的過(guò)程。
　　抗生素的耐藥性難題
　　除了抗生素天然存在的毒副作用，抗生素的耐藥性問(wèn)題是當今社會(huì )面臨的重大難題之一。根據世界衛生組織（WHO）統計，感染類(lèi)疾病是目前世界范圍內威脅人類(lèi)生命健康的第二大殺手。由于抗生素濫用等原因，臨床耐藥菌的不斷出現使得感染類(lèi)疾病現狀更為嚴峻，多重耐藥“超級細菌”的出現曾一度引起社會(huì )的恐慌，而目前新型抗生素的研發(fā)速度遠慢于臨床中耐藥菌的產(chǎn)生速度，每當推出一種能夠臨床安全應用的抗生素，很快就能檢測到對其耐藥的病原菌，如此往復下去很可能造成最終對感染性疾病無(wú)藥可用。
　　抗生素濫用的確是導致耐藥病原體頻頻出現的直接原因。根據達爾文的自然選擇學(xué)說(shuō)，由于遺傳過(guò)程中的基因突變，具有不同基因型的病原菌同時(shí)生活在一個(gè)種群中，然而具有耐藥基因型的病原菌需要表達耐藥基因或改變自身正常的構造，因此在正常的生活條件下耐藥菌的生長(cháng)在整個(gè)種群中并沒(méi)有優(yōu)勢，僅能以極低的比例存在。然而，當抗生素在這些病原菌的生長(cháng)環(huán)境中出現時(shí)，本來(lái)處于生長(cháng)優(yōu)勢的“野生型”病菌被大量殺死，而那些少量的“突變型”耐藥病原菌則能存活，由此大量繁衍生息成為龐大的耐藥菌種群。
　　在大自然漫長(cháng)的進(jìn)化過(guò)程中，有“矛”就必有“盾”，抗生素固然是大自然產(chǎn)生的有效武器，但是大自然也必然保留著(zhù)相應的破解方法。研究人員目前已經(jīng)發(fā)現了數十類(lèi)病原體耐受抗生素的抗性調控機制，這些病原體能夠有效應對環(huán)境中出現的不同類(lèi)型的抗生素。分裂生長(cháng)速度越快的病原體，基因突變率越高，其耐藥性產(chǎn)生的速度也就越快。
　　在人類(lèi)使用抗生素之前和使用初期，世界范圍內的耐藥菌出現速度遠遠慢于當今，隨著(zhù)不同種類(lèi)抗生素的不斷開(kāi)發(fā)，臨床上耐藥菌開(kāi)始呈指數級出現。這種現狀是十分容易理解的，正如同寵物、農作物、觀(guān)賞植物種類(lèi)產(chǎn)生的速度在一直加快一樣，由人類(lèi)插手的人工篩選速度遠遠快于自然篩選，人類(lèi)為了得到有利于自己生產(chǎn)、生活的新基因型物種，通過(guò)雜交、嫁接、轉基因等方式大大加快了僅僅依靠基因突變而產(chǎn)生新物種的速度。人們對于抗生素的濫用，正是在對耐藥菌進(jìn)行著(zhù)無(wú)形的人工篩選。如今世界范圍內發(fā)達的交通運輸，使得這些人工篩選得到的耐藥菌可以快速傳播；即使你得了病堅持不用抗生素，體內確實(shí)沒(méi)有篩選出大量的耐藥菌，但是仍然有可能躺槍?zhuān)驗槭澜缟先魏我粋€(gè)濫用抗生素地區的患者身上的超級耐藥菌都可能以迅雷不及掩耳的速度到達人們身邊，而這些病原體一旦感染了人體，將難以通過(guò)現有的臨床藥用抗生素進(jìn)行治療。因此，單靠社會(huì )上一兩個(gè)人堅持不服用抗生素類(lèi)藥物，是根本不可能避免世界范圍內抗生素耐藥性問(wèn)題的。
　　但是話(huà)說(shuō)回來(lái)，感冒了堅持不用抗生素，一點(diǎn)作用都沒(méi)有嗎？實(shí)際上，作用還是有一些的，因為對于一些類(lèi)型的抗生素，人體自身也會(huì )將之作為半抗原并產(chǎn)生抗性（從而將該藥物快速降解或使之失活），長(cháng)期服用某些抗生素即使身體中的病原菌沒(méi)有產(chǎn)生耐藥性，人體自身也可能產(chǎn)生對于這類(lèi)藥物的耐受性。那么，得了病就不能吃藥了嗎？當然不是，得了病還是需要服藥的，但是應該嚴格按照醫囑而不是自己隨意在藥店買(mǎi)藥亂吃。造成發(fā)熱、發(fā)炎等感冒癥狀的原因很多，如果是由于流感病毒所引起的癥狀，使用針對細菌的抗生素（例如頭孢、紅霉素等）是完全沒(méi)有效果的，不但不能有效治療疾病，還會(huì )無(wú)形中幫助耐藥菌的產(chǎn)生。另外，不要長(cháng)期只使用一種藥物進(jìn)行治療，在產(chǎn)生相應的耐藥菌之前就適當地更換使用其他種類(lèi)的抗生素（類(lèi)似于“雞尾酒療法”），有助于避免耐藥菌的快速產(chǎn)生。
　　抗生素殘留問(wèn)題
　　近年來(lái)，媒體不斷揭露雞蛋、牛奶和一些肉制品中的抗生素殘留問(wèn)題。實(shí)際上，農用抗生素使用已久，動(dòng)物在生長(cháng)過(guò)程中也難以避免感染病原菌，針對這些感染性疾病，人們研發(fā)了專(zhuān)門(mén)的獸用抗生素。國內很多農產(chǎn)品企業(yè)為了經(jīng)濟利益和省時(shí)省力，無(wú)論動(dòng)物是否患病都在飼料中加入了過(guò)量的抗生素，這些抗生素不但可能在家畜體內篩選得到耐藥菌而產(chǎn)生人畜交叉感染，更可能在代謝過(guò)程中流入相應的農產(chǎn)品而進(jìn)一步被人類(lèi)食用。
　　因此，抗生素殘留的問(wèn)題根源是農產(chǎn)品企業(yè)對于抗生素的濫用。值得指出的是，目前常用的抗生素（包括人用和獸用）對于人體本身的危害并不很大，少數毒副作用較大的抗生素（如具有耳毒性的鏈霉素和具有腎毒性的多黏菌素等）僅會(huì )在醫院得到正確使用，而不會(huì )成為非處方類(lèi)藥物流入市場(chǎng)和藥店。但是，濫用這些對于人體本身危害不大的抗生素所產(chǎn)生的有害影響卻是十分長(cháng)遠和可怕的，當多重耐藥性的超級病原體大規模產(chǎn)生之時(shí)，很可能成為人類(lèi)的末日。
　　雖然抗生素濫用的后果十分可怕，但是也完全不必杞人憂(yōu)天和坐以待斃。首先，應該從每個(gè)人做起，不要感冒發(fā)燒后就自己給自己開(kāi)藥，應該遵循醫囑、科學(xué)合理用藥。其次，應該呼吁醫藥和食品行業(yè)不要濫用抗生素，毫無(wú)節制地濫用抗生素無(wú)異于人類(lèi)在自掘墳墓。另一方面科研工作者也在日以繼夜地努力，除了挖掘新的抗生素資源，尋找和研究新型的抗生素作用機制也是一個(gè)有效的方案。其中，我國工作者做出了重要的貢獻。
　　2015年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎頒發(fā)給了發(fā)現抗瘧疾藥物青蒿素的我國科學(xué)家屠呦呦和發(fā)現抗寄生蟲(chóng)藥物阿維菌素的日本科學(xué)家大村智和愛(ài)爾蘭科學(xué)家坎貝爾。屠呦呦在領(lǐng)獎時(shí)發(fā)表了題為《青蒿素的發(fā)現：傳統中醫給世界的禮物》的獲獎感言，提出從我國和世界范圍內的傳統藥材中進(jìn)一步發(fā)現和挖掘新型抗生素將成為未來(lái)的研究潮流之一。
　　2015年，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所的研究人員還發(fā)現了一類(lèi)古老的生物活性肽類(lèi)抗生素——硫鏈絲菌素具備新型雙重抗菌作用機制，這是目前發(fā)現的唯一一類(lèi)能夠主動(dòng)作用于宿主（人體細胞）和細胞內寄生菌，并在殺滅病原菌的同時(shí)提高宿主免疫防御能力的抗生素，改變了人們此前開(kāi)發(fā)抗生素過(guò)程中試圖完全避免其與人體細胞相互作用的傳統思路，這樣一種同時(shí)作用于宿主和寄生菌的獨特抗菌作用模式比起傳統藥物的抗菌機制更不易產(chǎn)生耐藥性，也為未來(lái)抗感染藥物的設計和研發(fā)提供了新的思路。
　　今天，人們的生活早已離不開(kāi)抗生素，但不能讓未來(lái)毀于抗生素的濫用。杜絕抗生素濫用，應該從我們每一個(gè)人做起。
　　【責任編輯】張田勘