百科：癌癥的先天和后天因素

癌癥是從單一細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的。從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化到腫瘤細(xì)胞是一個(gè)多階段過(guò)程，通常是從癌前病變發(fā)展成惡性腫瘤。癌癥通常被視為個(gè)體遺傳因素（先天因素）和外源性因素（環(huán)境和生活方式，即后天因素）交集作用而成。
　　但是，在先天因素和后天因素哪一個(gè)為主要致癌原因方面，一直存在爭(zhēng)論。

兩篇文章的不同觀點(diǎn)

　　癌癥的產(chǎn)生是先天因素（遺傳和基因?yàn)橹鳎€是后天因素（環(huán)境和生活方式）為主？國(guó)際著名科學(xué)期刊美國(guó)的《科學(xué)》和英國(guó)的《自然》雜志發(fā)表的兩篇文章進(jìn)行了不同的解讀。

　　2015年1月，美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)的托馬塞提和沃格爾斯坦等人在美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇題為“干細(xì)胞分裂的次數(shù)可以解釋不同組織的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的不同”的文章。該文的結(jié)論是，絕大多數(shù)人患癌純粹是因?yàn)閴倪\(yùn)氣，只有不到1/3的不同器官的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的不同是因?yàn)榄h(huán)境和遺傳因素所致。
　　托馬塞提等人舉了幾個(gè)重要的癌癥來(lái)證明人們患癌主要是運(yùn)氣不好，一是大腸癌，另一是基底細(xì)胞癌，還有一種是黑色素瘤。以大腸癌為例，大腸的干細(xì)胞在人的一生中要分裂大約1萬(wàn)億次，十二指腸干細(xì)胞在人的一生中只分裂100億次，差了100倍。這就是人類(lèi)的大腸癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于十二指腸癌發(fā)病率的原因。而且，即便是整個(gè)腸道的細(xì)胞都攜帶有癌癥突變基因的人，大腸癌也遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于十二指腸癌。同樣說(shuō)明問(wèn)題的是，小鼠的小腸干細(xì)胞分裂次數(shù)高于大腸，因此小鼠患小腸癌的概率高于大腸癌。
　　基底細(xì)胞癌和黑色素瘤都是皮膚癌，原因與陽(yáng)光照射有關(guān)。但是，同樣受到陽(yáng)光紫外線損害后，這兩種癌的發(fā)病率并不一樣?；准?xì)胞癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于黑色素瘤，多出幾十倍。這其中的重要原因是，基底細(xì)胞的干細(xì)胞
　　每隔48天分裂一次，但黑色素細(xì)胞要隔147天才分裂一次。前者的干細(xì)胞分裂頻率多于后者干細(xì)胞分裂頻率3倍，因此癌癥發(fā)生的概率也大大增加。
　　這些原因都說(shuō)明，癌癥主要是先天因素引起的，也即運(yùn)氣不好。
　　但是，2015年12月，英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了一篇針?shù)h相對(duì)的題為“外源性因素對(duì)癌癥發(fā)展的實(shí)質(zhì)貢獻(xiàn)”的文章。美國(guó)紐約大學(xué)石溪分校癌癥中心主任優(yōu)素?！h努恩等人在這篇文章中指出，絕大多數(shù)癌癥都可以追溯到生活方式、環(huán)境因素等外源性因素，接近90%的癌癥都是如此。只有10%～30%的癌癥的發(fā)生可以歸結(jié)于基因突變，也即壞運(yùn)氣。外源性因素即環(huán)境和生活方式，包括吸煙、環(huán)境污染、導(dǎo)致肥胖的飲食等。
　　漢努恩等人首先針對(duì)終生患癌風(fēng)險(xiǎn)與正常組織干細(xì)胞分裂之間的定量關(guān)系進(jìn)行分析。如果內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)揮主要作用，那么具有相似的干細(xì)胞分裂狀態(tài)的組織就會(huì)表現(xiàn)出類(lèi)似的終生患癌風(fēng)險(xiǎn)。
　　但漢努恩等人發(fā)現(xiàn)這一模式是一種罕見(jiàn)情況，大量流行病學(xué)證據(jù)表明，從低癌癥發(fā)病率國(guó)家向高癌癥發(fā)病率國(guó)家遷移的移民會(huì)在新的國(guó)家中獲得更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。因此他們認(rèn)為內(nèi)部因素只在大約10%的癌癥中扮演關(guān)鍵角色。
　　研究人員還在不同類(lèi)型的癌癥中共發(fā)現(xiàn)大約30種不同特征。他們對(duì)這些特征進(jìn)行了分析，并根據(jù)可能導(dǎo)致癌癥發(fā)生的內(nèi)部或外部因素進(jìn)行了分類(lèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有一小部分癌癥含有超過(guò)50%的內(nèi)部突變，大部分癌癥，如結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌以及甲狀腺癌都包含大量可能由外界因素導(dǎo)致的突變。
　　研究人員做了個(gè)比喻，患癌好比用左輪手槍賭博，內(nèi)部因素好比是一枚子彈。就像玩俄羅斯輪盤(pán)賭，內(nèi)部因素可能會(huì)使你有1/6的機(jī)會(huì)患癌。這就是所謂的壞運(yùn)氣引發(fā)癌癥。但是，如果你吸煙的話(huà)，你就給左輪手槍多加了兩三發(fā)子彈。這時(shí)候如果你扣扳機(jī)，你被癌癥“擊中”的機(jī)會(huì)就更大了。

佩托悖論能否破解？

　　人們患癌的主要原因是先天的還是后天的長(zhǎng)期爭(zhēng)論還可以深化和追溯到很早就提出的一個(gè)腫瘤發(fā)生的悖論——佩托悖論，也即癌癥發(fā)生的先天說(shuō)與后天說(shuō)的矛盾。
　　長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于癌癥發(fā)生的一個(gè)普遍解釋是，盡管DNA損傷非常容易發(fā)生，但是生物進(jìn)化獲得了能修復(fù)這些損傷的系統(tǒng)。盡管如此，在多細(xì)胞生物大量DNA損傷和修復(fù)過(guò)程中，仍然無(wú)法完全避免出現(xiàn)DNA發(fā)生突變的后果，這些突變大多數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。
　　20世紀(jì)70年代，英國(guó)牛津大學(xué)流行病學(xué)家理查德·佩托提出，如果人和其他動(dòng)物的所有細(xì)胞都存在類(lèi)似的DNA出錯(cuò)或癌變概率，那么與人和鼠類(lèi)相比，鯨和大象這種細(xì)胞數(shù)量更多的動(dòng)物患癌的概率應(yīng)該更高。但是奇怪的是，在現(xiàn)實(shí)中人們發(fā)現(xiàn)，癌癥發(fā)病率和動(dòng)物身體質(zhì)量沒(méi)有正相關(guān)關(guān)系。鯨和大象患癌的概率反而非常低。這種體重和癌癥發(fā)病概率不符合邏輯的現(xiàn)象被稱(chēng)為佩托悖論。
　　體型較大的動(dòng)物在生命早期患癌的概率較高，而這個(gè)時(shí)候細(xì)胞還沒(méi)有因?yàn)槟昀系脑蝾l頻產(chǎn)生DNA突變。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物不論其體型大小，普遍是在生命的后期開(kāi)始出現(xiàn)較高的患癌概率。這該如何解釋呢？
　　最新的研究從外源性因素，即環(huán)境和生活方式等進(jìn)行了解釋。在正常的組織中，基因突變的細(xì)胞會(huì)受到群體的壓力選擇，這種壓力選擇和突變一起共同決定著癌細(xì)胞以及腫瘤的形成。造成這種壓力選擇變化的因素與生活方式以及老年化相關(guān)。也即后天環(huán)境作用于身體和組織器官的外力（壓力）才是引發(fā)癌癥的主要原因。
　　人的正常的組織中本來(lái)就有一定的細(xì)胞攜帶著致癌突變基因，但是在健康個(gè)體的組織中，這些攜帶有突變基因的細(xì)胞一直都循規(guī)蹈矩，不敢越雷池一步，因?yàn)槠渲掳┑奶煨砸恢北徽＜?xì)胞壓制著。但是，當(dāng)許多外源性因素改變時(shí)，如吸煙、飲酒、生活壓力增大、老齡
　　等，都會(huì)使細(xì)胞所處的環(huán)境變差，那些攜帶有致癌突變基因的細(xì)胞就可能在這樣的環(huán)境下不受抑制，其致癌性更容易表現(xiàn)出來(lái)，而且在數(shù)量上開(kāi)始增加并占據(jù)生物組織里面的主導(dǎo)地位，癌癥便產(chǎn)生了。這種解釋顯然是以環(huán)境決定論來(lái)解釋佩托悖論。但是，從動(dòng)物的情況來(lái)看，的確也可以用先天決定論來(lái)解釋佩托悖論，最典型的就是大象。大象能活到70歲，在如此長(zhǎng)的一生中，大象的體重能從約90千克增加到4000～5000千克，它們的細(xì)胞會(huì)大量分裂增殖，在細(xì)胞分裂過(guò)程中有可能出現(xiàn)致命的基因錯(cuò)誤，從而引發(fā)癌癥。但是，大象卻極少患癌。只有不到5%的人工飼養(yǎng)大象的死亡與癌癥有關(guān)。
　　最近，美國(guó)猶他大學(xué)亨茨曼癌癥研究所的喬舒亞·希夫曼等人的文章對(duì)這個(gè)現(xiàn)象進(jìn)行的解釋是，大象的DNA中有更多的天然抑癌基因，這就是p53基因。p53基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，控制細(xì)胞周期的啟動(dòng)。許多有關(guān)細(xì)胞健康的信號(hào)向p53基因發(fā)送，是否開(kāi)始細(xì)胞分裂由這個(gè)基因決定。如果細(xì)胞受損，又不能得到修復(fù)，p53基因?qū)⑴c啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程，使細(xì)胞死亡。但是，如果p53基因發(fā)生突變，不能啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程，則細(xì)胞會(huì)繼續(xù)分裂生長(zhǎng)，成為癌癥。在人類(lèi)50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變，說(shuō)明該基因的改變很可能是人類(lèi)癌癥產(chǎn)生的主要誘因。
　　研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)和多種哺乳動(dòng)物只有兩個(gè)p53基因拷貝，一個(gè)來(lái)自父系，一個(gè)來(lái)自母系。但是，大象擁有40個(gè)p53基因拷貝，因此大象的抗癌能力比人強(qiáng)得多。大象的癌癥死亡率為5%，但人類(lèi)的癌癥死亡率為11%～25%。這顯然是遺傳因素問(wèn)題。

動(dòng)物患癌不同于人患癌

　　同樣，一些小動(dòng)物也很少患癌，原因也在于基因。美國(guó)羅切斯特大學(xué)的塞魯安諾夫研究團(tuán)隊(duì)相繼發(fā)現(xiàn)了裸鼴鼠和盲鼴鼠不患癌的生物遺傳機(jī)制，說(shuō)明某些小動(dòng)物的抗癌特性也具有先天性。
　　裸鼴鼠和盲鼴鼠都是生活在地下的長(zhǎng)壽嚙齒動(dòng)物，也是僅有的兩種不會(huì)患癌的哺乳動(dòng)物。2009年，塞魯安諾夫研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠的一個(gè)特殊基因p16可以讓裸鼴鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞對(duì)過(guò)度擁擠異常敏感，當(dāng)細(xì)胞過(guò)度增殖使得生存環(huán)境變得擁擠時(shí)便停止生長(zhǎng)，因此，裸鼴鼠不會(huì)患癌。
　　具體而言，裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞對(duì)相鄰細(xì)胞的存在很敏感，它們不能長(zhǎng)得像小鼠細(xì)胞那么密集，成纖維細(xì)胞在和相鄰的細(xì)胞接觸后會(huì)停止生長(zhǎng)。原因何在呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，他們培養(yǎng)裸鼴鼠成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基會(huì)變得很黏，把用過(guò)的培養(yǎng)基倒掉甚至?xí)阉囟氯?br /> 　　經(jīng)過(guò)觀察和分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種黏糊糊的物質(zhì)是一種酸性黏多糖，稱(chēng)為透明質(zhì)酸。原來(lái)裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞在與相鄰細(xì)胞接觸后，會(huì)分泌大量的長(zhǎng)鏈透明質(zhì)酸。很有可能是，大量的透明質(zhì)酸把細(xì)胞緊緊包圍，抑制了癌細(xì)胞的無(wú)序生長(zhǎng)，也就把癌癥扼殺于萌芽中。反過(guò)來(lái)，抑制成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸的合成可以使這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，把這些癌細(xì)胞接種到小鼠的皮下則很容易長(zhǎng)成腫瘤。這表明透明質(zhì)酸是裸鼴鼠不患癌的關(guān)鍵因素。P16基因就是啟動(dòng)裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸的主要原因。
　　盲鼴鼠是中東地區(qū)常見(jiàn)的生活于地下的小型嚙齒動(dòng)物，壽命可達(dá)21年。塞魯安諾夫等人原來(lái)以為，盲鼴鼠的不患癌機(jī)理與裸鼴鼠相似。但是，現(xiàn)在他們發(fā)現(xiàn)，盲鼴鼠不患癌有另一種機(jī)制。它們不患癌的原因是，當(dāng)細(xì)胞快速無(wú)序增長(zhǎng)將要形成癌癥時(shí)，其體內(nèi)異常生長(zhǎng)的細(xì)胞可通過(guò)分泌β干擾素蛋白把自己快速殺死，這就是細(xì)胞凋亡。
　　研究人員從盲鼴鼠體內(nèi)分離出成纖維細(xì)胞，在體外進(jìn)行培養(yǎng)，細(xì)胞在分裂了大約15～20次之后，所有的細(xì)胞都迅速死亡。這是因?yàn)榧?xì)胞達(dá)到了癌癥前期狀態(tài)，分泌的自殺蛋白β干擾素不但殺死了癌細(xì)胞自身也殺死了其周?chē)赡馨l(fā)展為癌細(xì)胞的正常細(xì)胞。
　　研究人員也發(fā)現(xiàn)，盲鼴鼠體內(nèi)導(dǎo)致變異細(xì)胞死亡的啟動(dòng)因素也是p53基因，其編碼的蛋白
　　啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程，使細(xì)胞死亡。于是，癌癥就被阻止了。
　　顯然，這些阻止癌癥產(chǎn)生的因素是先天的生物內(nèi)部機(jī)制。
　　不過(guò)，研究人員認(rèn)為，由于大象、裸鼴鼠和盲鼴鼠等動(dòng)物沒(méi)有吸煙喝酒等生活方式和環(huán)境污染問(wèn)題，簡(jiǎn)單地把人類(lèi)的患癌與動(dòng)物的患癌相比并不能得出癌癥誘因誰(shuí)主誰(shuí)次的真實(shí)情況。對(duì)于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，由于生活方式復(fù)雜得多，因此，癌癥的發(fā)病率和死亡率有高有低是有多種多樣原因的。
　　因此，未來(lái)在人類(lèi)具體的癌癥產(chǎn)生原因上，可能還需要更多的研究來(lái)確認(rèn)先天與后天因素誰(shuí)主誰(shuí)次。
　　不過(guò)，對(duì)于外源性致癌因素，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為下面一些因素需要特別防范。
　?。?）物理致癌物質(zhì)，例如紫外線和電離輻射。（2）化學(xué)致癌物質(zhì)，例如石棉、煙草煙霧、黃曲霉毒素（一種食品污染物）和砷（一種飲水污染物）等成分。（3）生物致癌物質(zhì)，如某些病毒、細(xì)菌或寄生蟲(chóng)感染。乙肝病毒、丙肝病毒和一些類(lèi)型的人乳頭狀瘤病毒感染分別增加肝臟和子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。艾滋病病毒感染也會(huì)大大增加患子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。
　　同時(shí)，老齡化是癌癥形成的另一個(gè)基本因素。癌癥的發(fā)病率隨年齡顯著上升，主要原因是特定癌癥風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增加。此外，癌癥總體風(fēng)險(xiǎn)也隨著年齡增長(zhǎng)而增加，因?yàn)樵诶夏陼r(shí)細(xì)胞修復(fù)機(jī)制有效性會(huì)大打折扣。
　　【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>