醫(yī)學碩士論文開題報告(優(yōu)秀醫(yī)學碩士論文開題報告)

醫(yī)學碩士論文開題報告

題目：血清TLR4及腸型脂肪酸結(jié)合蛋白在NEC早期診斷中的臨床意義

一、立論依據(jù)

(包括研究意義、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析，并附主要參考文獻及出處)

對基礎研究，著重結(jié)合國際科學發(fā)展趨勢，論述本課題的科學意義;

對應用基礎研究，著重結(jié)合學科前沿、圍繞國民經(jīng)濟和社會發(fā)展中的重要科技問題，論述其應用情景。

(一) 研究意義：

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是新生兒時期嚴重威脅生命的消化系統(tǒng)急癥，以早產(chǎn)兒、小于胎齡兒發(fā)病者較多，在NICU患兒中的發(fā)病率高達10%，是早產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。臨床以腹脹、腹瀉、黏液血便和膽汁樣嘔吐為主要表現(xiàn)，腹部X線平片以腸壁囊樣積氣為特征，腸道病變范圍可局限或廣泛，回腸累及最多，黏膜呈凝固性壞死，粘膜下層彌漫性出血或壞死，嚴重者腸壁全層壞死甚至穿孔。

目前有很多方法用于診斷NEC。除了可以根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷外，腹部X線片是最常用的輔助檢查方法，雖然其用于診斷NEC的特異度較高，但對于早期診斷NEC幫助不大，目前也有很多關(guān)于IL-8、IL-10、IL-1受體拮抗劑等生化指標用于診斷NEC的研究，但缺乏較好的用于早期診斷NEC的血生化指標。

TLR是由Nomuria等在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與果蠅Toll蛋白相似的一種蛋白。TLR在不同細胞的表達和識別不同細胞因子在多種疾病的發(fā)病機制中起重要作用，目前研究發(fā)現(xiàn)TLR參與腫瘤、腸道免疫性疾病等多種疾病的發(fā)病。在人類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的TLR家族共有10個成員，其中TLR4是近年來研究較多的其中一個，TLR4主要表達在內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及DC上。

I-FABP是由小腸單層柱狀上皮細胞分泌的一種小分子蛋白質(zhì)，占成熟的細胞基質(zhì)蛋白的2%。腸缺血早期僅有黏膜受累時即可因為細胞通透性升高而導致IFABP釋放入血，具有較好的器官特異性。

本研究旨在通過檢測NEC患兒血清中的TLR4及腸型脂肪酸結(jié)合蛋白，監(jiān)測其在NEC中的動態(tài)變化，作為NEC嚴重程度的生化指標，可為輔助診斷NEC提供依據(jù)，達到早期干預的目的。

(二)國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析：

1、TLR4上調(diào)導致NEC發(fā)生的機制研究

1)、與LPS結(jié)合后，被激活的TLR4可以通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴性和非依賴性兩個途徑介導炎癥因子的釋放。其中MyD88依賴性途徑主要介導NF-kB活化和細胞因子產(chǎn)生，而MyD88的非依賴性途徑主要誘導LPS的干擾素(IFN)，以及干擾素誘導蛋白10(IP10)基因、糖皮質(zhì)激素衰減反應基因16(GARG-16)、干擾素調(diào)節(jié)基因1(IRG-1)的表達和DC的成熟，激活下游NF-kB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)p38信號通路，誘導促炎癥因子如白細胞介素-1(IL-1)6、12和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的表達。

2)、Chan等研究發(fā)現(xiàn)，TLR4激活后能影響腸道粘膜的修復能力，此與其減少腸道細胞增殖、降低內(nèi)皮細胞基底部粘附力及減少內(nèi)皮細胞移動到受損位置的數(shù)量有關(guān)。Sodhi等研究證明，TLR4通過抑制細胞的增殖分化作用于wnt-β-5信號系統(tǒng)，使腸道粘膜修復能力受損，加重NEC的病理變化。

3)、最新研究表明，TLR4不僅可以與LPS結(jié)合誘導炎癥反應、損傷腸道粘膜導致NEC發(fā)生，許多分子蛋白如纖維結(jié)合蛋白、透明質(zhì)酸。硫酸肝素等均能激活TLR4，在無外來病原菌時TLR4表達可能增高，釋放大量炎癥因子從而發(fā)生NEC的炎癥瀑布鏈式反應。這一發(fā)現(xiàn)，可以解釋一些無明顯感染因素引起的NEC。

2、細菌及其產(chǎn)物如何引起腸上皮細胞的損傷探討

血小板活化因子(PAF)在NEC的發(fā)生中起重要作用。有研究應用缺氧、低溫、人工喂養(yǎng)、細菌感染等方法制成了NEC的動物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸上皮的PAF及其受體的表達增高，阻斷PAF的受體表達后NEC的發(fā)生率明顯下降。PAF表達增高可使腸壁血管通透性增高、白細胞游出、細胞粘附分子的合成增多及活性氧生成增加，從而損傷腸壁。有研究表明，PAF可活化腸上皮細胞的STAT，使磷酯酶A2及內(nèi)皮素一1的合成增加，并可通過上bax的表達而誘導腸上皮細胞凋亡，從而損傷腸上皮細胞、破壞細胞問的連接而引起細菌移位。另外，PAF還可誘導腸上皮細胞產(chǎn)生TLR4，后者可活化IKK，從而激活NFxB而引起炎癥級聯(lián)反應。如果敲除TLR4，則NEC的發(fā)生率明顯降低，說明TLR4在NEC的發(fā)生中也有重要作用。

3、沈滌華等研究表明I—FABP可以作為早期腸缺血較理想的生物學指標，國外學者研究發(fā)現(xiàn)NEC患兒血清I-FABP水平明顯升高，且與NCE嚴重程度有關(guān)。

4、 Thuijls等研究發(fā)現(xiàn)重癥NEC患兒在早期血I-FABP水平即明顯升高。當臨床出

現(xiàn)輕度腹脹，大便隱血陽性懷疑NEC時，血、尿I—FABP水平在發(fā)展成為重癥NEC的患兒

會明顯高于診斷為其他疾病和病情穩(wěn)定在NECI期或Ⅱ期的患兒。

主要參考文獻

1、 Hans Van Goudoever，陳超，張蓉.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的熱點問題.中國循證兒科雜志 2011，06(5).

2、 鄒靜靜，陳運彬.TOLL樣受體在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎中的表達及作用.中國新生兒科雜志 2012,27(5).

3、 李志杰，劉靖華，姜勇.ToLL樣受體的發(fā)現(xiàn)及其研究進展.中國危重病急救醫(yī)學，2003,15:694-697.

4、 Viriyakosol S,Tobias PS,Kitchens RL,et al..MD-2 binds to bacterial lipopolysaccharide.J Biol Chem，2001,276:38044-38051.

5、 Johnson GB, Bruun GJ,Kodaira Y,et al.Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparin

sulfate by Toll-like receptor4.J Immunol，2002,168:5233-5239.

6、 Gribar SC,Sodhi CP,Richardson WM,et al.Reciprocal expression and signalingof TLR4 and TLR9 in the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis.J Immunol，2009,182:636-646.

7、 馮杰雄.美國新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎研究現(xiàn)狀.中華小兒外科雜志.2006，27(7).

8、 沈滌華，施誠仁，吳燕，等.腸脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)在腸缺血早期診斷的意義[J].中華小兒外科雜志，2004，25(2)：176—179.

優(yōu)秀醫(yī)學碩士論文開題報告

開題報告是提高選題質(zhì)量和水平的重要環(huán)節(jié)。寫好開題報告不僅要了解它們的基本結(jié)構(gòu)與寫法，還要做好很多基礎性工作。下面是YJBYS小編為大家搜索整理的一篇優(yōu)秀醫(yī)學碩士論文開題報告，歡迎參考閱讀，希望對您有所幫助!

一、課題意義及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1、選題意義

慢性肺源性心臟病，簡稱慢性肺心病，是由肺組織、肺血管或胸廓的慢性病變引起的肺組織結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，產(chǎn)生肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高，使右心室擴張和(或)肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病，并排除先天性心臟病和左心病變引起者。肺心病在我國是常見病，多發(fā)病。二十世紀七十年代的普查結(jié)果表明，>14歲人群慢性肺心病的患病率為4.8‰[1].據(jù)流行病學調(diào)查，在我國肺心病的發(fā)病率較高，人群中的平均患病率為0.48%,尤以東北和華北地區(qū)較多，在各種器質(zhì)性心臟病中，肺心病所占的百分比分別為18%~37%和12%~34%.肺心病患者多數(shù)預后較差，病死率在10%-15%左右，原發(fā)病及呼吸衰竭是其主要死因[2],總體說明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。

隨著社會醫(yī)療保險制度的建立健全，慢性肺源性心臟病在基層醫(yī)院的就診率增加，使得基層醫(yī)務工作者對此病的研究越來越多。對于慢性肺心病的治療原則是積極控制感染;暢通呼吸道;改善呼吸功能;糾正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭;控制心力衰竭;積極處理并發(fā)癥。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增強心肌收縮力，減輕心臟負荷，擴張血管。在增強心肌收縮力方面，洋地黃類藥物應用起來有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并電解質(zhì)紊亂，因洋地黃安全范圍較小，此種情況下極易導致洋地黃藥物中毒，限制了洋地黃藥物的應用;減輕心臟負荷方面，頻繁的利尿易導致痰液粘稠，帶來感染不易控制、窒息等麻煩;擴張血管藥物會導致血壓不穩(wěn)定，不利于心力衰竭的糾正。如何做到既保證暢通呼吸道，糾正缺氧，又能夠及早控制心力衰竭避免病情進一步加重，哪些指標能夠盡早提示我們病情的轉(zhuǎn)歸，指導我們的治療，避免過度醫(yī)療，成為慢性肺心病臨床治療重要課題。

丹參川芎注射液在呼吸系統(tǒng)疾病中應用廣泛，本研究以呼吸內(nèi)科確診為慢性肺心病的患者為研究對象，在常規(guī)治療的基礎上加丹參川芎嗪注射液治療，觀察檢測患者治療前后，D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標的變化，評估丹參川芎注射液對慢性肺源性心臟病的治療效果，這對慢性肺源性心臟病合理治療，改善患者一、課題意義及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1、選題意義

慢性肺源性心臟病，簡稱慢性肺心病，是由肺組織、肺血管或胸廓的慢性病變引起的肺組織結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，產(chǎn)生肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高，使右心室擴張和(或)肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病，并排除先天性心臟病和左心病變引起者。肺心病在我國是常見病，多發(fā)病。二十世紀七十年代的普查結(jié)果表明，>14歲人群慢性肺心病的患病率為4.8‰[1].據(jù)流行病學調(diào)查，在我國肺心病的發(fā)病率較高，人群中的平均患病率為0.48%,尤以東北和華北地區(qū)較多，在各種器質(zhì)性心臟病中，肺心病所占的百分比分別為18%~37%和12%~34%.肺心病患者多數(shù)預后較差，病死率在10%-15%左右，原發(fā)病及呼吸衰竭是其主要死因[2],總體說明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。

隨著社會醫(yī)療保險制度的建立健全，慢性肺源性心臟病在基層醫(yī)院的就診率增加，使得基層醫(yī)務工作者對此病的研究越來越多。對于慢性肺心病的治療原則是積極控制感染;暢通呼吸道;改善呼吸功能;糾正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭;控制心力衰竭;積極處理并發(fā)癥。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增強心肌收縮力，減輕心臟負荷，擴張血管。在增強心肌收縮力方面，洋地黃類藥物應用起來有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并電解質(zhì)紊亂，因洋地黃安全范圍較小，此種情況下極易導致洋地黃藥物中毒，限制了洋地黃藥物的應用;減輕心臟負荷方面，頻繁的利尿易導致痰液粘稠，帶來感染不易控制、窒息等麻煩;擴張血管藥物會導致血壓不穩(wěn)定，不利于心力衰竭的糾正。如何做到既保證暢通呼吸道，糾正缺氧，又能夠及早控制心力衰竭避免病情進一步加重，哪些指標能夠盡早提示我們病情的轉(zhuǎn)歸，指導我們的治療，避免過度醫(yī)療，成為慢性肺心病臨床治療重要課題。

丹參川芎注射液在呼吸系統(tǒng)疾病中應用廣泛，本研究以呼吸內(nèi)科確診為慢性肺心病的患者為研究對象，在常規(guī)治療的基礎上加丹參川芎嗪注射液治療，觀察檢測患者治療前后，D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標的變化，評估丹參川芎注射液對慢性肺源性心臟病的治療效果，這對慢性肺源性心臟病合理治療，改善患者生活質(zhì)量，減少患者住院天數(shù)，降低醫(yī)療資源過度消耗有重要意義。

2、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀：

丹參川芎嗪注射液采取祖國傳統(tǒng)中醫(yī)理論為基礎研制而成，在國外研究相對較少。該藥物價格便宜，應用廣泛。在國內(nèi)已有報道，在常規(guī)治療基礎上加丹參川芎嗪注射液有明顯改善慢性肺心病患者的血液粘稠度，動脈血二氧化碳分壓，動脈血氧分壓，血紅蛋白，紅細胞壓積及肺血流圖的作用。丹參及川芎嗪均有抑制血小板凝聚，擴張冠狀動脈，改善微循環(huán)，抗心肌缺血和心肌梗死的作用。丹參還能夠調(diào)節(jié)心律，提高機體耐缺氧能力，有抗凝血，促進纖溶，抑制血栓形成的作用;能夠降低血脂，抑制冠脈粥樣硬化形成;能夠抑制或減輕肝細胞變性、壞死及炎癥反應，促進肝細胞再生，并有抗纖維化作用。川芎嗪有明顯的鎮(zhèn)靜作用，而對延腦呼吸中樞、血管運動中樞及脊髓反射中樞具有興奮作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，有降低血液粘度，加速紅細胞流速的作用。

亦有研究報道，D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，血液中的D-二聚體是特異性反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進的標志之一，其水平的增高不僅可反映繼發(fā)性纖溶亢進的存在，而且也間接地反映凝血酶活性的增強，對慢性肺心病高凝狀態(tài)的診斷、療效觀察具有應用價值[3].血漿N端腦鈉肽在慢性肺心病失代償期顯著升高，對肺心病的病情判斷有一定意義，是檢測急性充血性心力衰竭一種方便、及時、準確、有效的方法[4].肺心病患者急性發(fā)作期肌鈣蛋白明顯升高是病情危重的可靠信號，及時采取積極有效的救治措施，對于減少患者的病死率有重要意義[5].本研究預采用D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標，綜合評估丹參川芎嗪注射液對慢性肺源性心臟病的臨床療效，用以指導臨床用藥。

參考文獻：

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[2]蒲芋伶。淺談慢性肺源性心臟病的護理和健康教育。求醫(yī)問藥，1672-2523(2012)10-0191-01.

[3]童亞玲，李乾兵，徐建林。慢性肺心病急性加重期患者動脈血氣、血漿BNP與D-二聚體、及血流變學相關(guān)研究。皖南醫(yī)學院學報[J],2013,32(4)：1002-0217(2013)04-0278-03.

[4]仇愛民，陶章，張梅林等。腦鈉肽對評估慢性阻塞性肺病和慢性肺源性心臟病嚴重程度的意義[J].臨床肺科雜志。2012.17(4)：：631-632.

[5]李佳，唐穎，劉金麗等。慢性肺源性心臟病急性發(fā)作期治療前后血清肌鈣蛋白的變化分析。實用心腦肺血管病雜志。1008-5971(2010)06-0763-02.