中試放大的方法(如何做好中試放大,對小試研究的指導(dǎo))

1.如何做好中試放大,對小試研究的指導(dǎo)

如何做好中試放大， 對小試研究的指導(dǎo) 中試放大

1、中試—小型生產(chǎn)模擬試驗藥品生產(chǎn)申報的一個重要的 基礎(chǔ)內(nèi)容

2、進行中試的條件

3、中試要實現(xiàn)的目標(biāo)

4、中試的研究內(nèi)容

5、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新的內(nèi)涵 如何做好中試放大，應(yīng)注意哪些問題，避免那些問 題

總結(jié)

1、中試——小型生產(chǎn)模擬試驗 ?是從小試過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)； ?是在模型化的生產(chǎn)設(shè)備上（設(shè)備的設(shè)計要求和操作原 理與生產(chǎn)設(shè)備相同）基本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作 規(guī)程（草案）的過渡； ?確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品/中間體。

2、進行中試的條件 ?產(chǎn)品的合成路線已確定； ?小試的工藝考察已完成： ?各部反應(yīng)的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）； ?對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確 定（晶型、殘溶）； ?小試的3~5批穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝可行、穩(wěn)定； ?必要的材質(zhì)腐蝕性試驗已經(jīng)完成； ?已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 成熟的小試是進行中試/生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ)

3、中試要實現(xiàn)的目標(biāo)

目的

1、考查小試工藝的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性，核對、校正和 補充實驗室數(shù)據(jù)，并優(yōu)化工藝條件；

2、制定生產(chǎn)工藝規(guī)程；為車間設(shè)計、施工安裝、中間質(zhì) 控以及生產(chǎn)管理提供必要的數(shù)據(jù)和資料。 〇物料和能量衡算，計算產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟效益、勞動強 度等

3、解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題；

4、為臨床前的藥學(xué)和藥理毒理學(xué)研究以及臨床試驗提供 一定數(shù)量的藥品。

指導(dǎo)原則（第二稿）對化學(xué)原料藥的中試放大提出了八 項主要任務(wù)

1、考核實驗室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、原材料等 方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生 產(chǎn)；

2、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)

3、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標(biāo)是否接近生產(chǎn) 要求；

4、進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均 應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；

5、根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；

6、根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo) 核算；

7、提出“三廢”的處理方案；

8、提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。 一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生 產(chǎn)時一致。

2.中試放大階段名詞解釋

中試放大是在實驗室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進行的工藝研究，以驗證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。 中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。

當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。

新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數(shù)量。

中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實施風(fēng)險的有效措施。文獻報道的藥物的合成工藝多為實驗室工藝，為科研人員的進行科學(xué)研究所采用的工藝。在藥物的研發(fā)初期申報單位所采用的合成工藝多在文獻工藝的基礎(chǔ)上進行研究，但該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時仍需進行很多改進。中試放大是聯(lián)結(jié)二者的橋梁，可為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)積累必要的經(jīng)驗和試驗數(shù)據(jù)，具有重要意義。

3.原料藥中試和放大

小試是基礎(chǔ)，中試是過程，而大生產(chǎn)是目的！

小試階段掌握工藝的基本參數(shù)，在此基礎(chǔ)上撰寫中試方案，進行中試放大試驗，而中試結(jié)束后，會根據(jù)工藝放大后的現(xiàn)象和結(jié)果，對小試已有的工藝進行完善和補充，形成用于產(chǎn)品生產(chǎn)用的操作規(guī)程，該規(guī)程經(jīng)連續(xù)三批以上的工藝驗證后，即可以作為大生產(chǎn)的工藝基礎(chǔ)，也就是說，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯(lián)系

區(qū)別主要在于，各階段制備的規(guī)模不一樣，造成所用的儀器設(shè)備不同，同時伴隨工藝的放大效應(yīng)，需要根據(jù)具體情況，調(diào)整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同

4.原料藥中試和放大

小試是基礎(chǔ)，中試是過程，而大生產(chǎn)是目的！小試階段掌握工藝的基本參數(shù)，在此基礎(chǔ)上撰寫中試方案，進行中試放大試驗，而中試結(jié)束后，會根據(jù)工藝放大后的現(xiàn)象和結(jié)果，對小試已有的工藝進行完善和補充，形成用于產(chǎn)品生產(chǎn)用的操作規(guī)程，該規(guī)程經(jīng)連續(xù)三批以上的工藝驗證后，即可以作為大生產(chǎn)的工藝基礎(chǔ)，也就是說，各階段工藝是一脈相承的，這是三者間的聯(lián)系區(qū)別主要在于，各階段制備的規(guī)模不一樣，造成所用的儀器設(shè)備不同，同時伴隨工藝的放大效應(yīng)，需要根據(jù)具體情況，調(diào)整工藝，所以各階段的工藝又不盡相同。

5.有機合成的小試路線研究,中試,放大及工藝優(yōu)化

有機合成，先要在實驗室進行全部合成試驗，一步步打通合成路線，用小量的反應(yīng)物進行試驗，確定合成的反應(yīng)控制條件。

確定反應(yīng)物和生成物的關(guān)系量。對中間體和反應(yīng)物進行檢測定性定量；中試是在小試成功的基礎(chǔ)上，增加合成反應(yīng)物質(zhì)的量，由實驗室合成向工業(yè)化合成規(guī)模前進行的試驗，進一步掌握有機合成的反應(yīng)條件，合成發(fā)生的可能變化和反應(yīng)控制條件變化，進一步摸清全部合成路線的相關(guān)情況和控制數(shù)據(jù)，合成反應(yīng)與設(shè)施設(shè)備及控制儀器儀表的適應(yīng)情況，各中間體和反應(yīng)物的流程處理，安全處置等；放大是將完全清楚的全部合成路線，在掌握所有合成控制數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，按照工業(yè)化生產(chǎn)的要求，在符合安全要求的中試生產(chǎn)線上，將合成路線的全部反應(yīng)按工業(yè)化生產(chǎn)的要求，將有機合成的投料量與反應(yīng)物的生成量達到工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和水平；工藝優(yōu)化是將完全放大合格的有機合成路線，從產(chǎn)出物與投入物比例最大化，合成路線可控，安全，副反應(yīng) 物少，產(chǎn)出物純度高、合成過程控制簡單，合成能耗小等方面進行改進和更新的過程。

6.中試放大階段名詞解釋

中試放大是在實驗室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進行的工藝研究，以驗證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。

中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。

新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2~10kg數(shù)量。

中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實施風(fēng)險的有效措施。文獻報道的藥物的合成工藝多為實驗室工藝，為科研人員的進行科學(xué)研究所采用的工藝。

在藥物的研發(fā)初期申報單位所采用的合成工藝多在文獻工藝的基礎(chǔ)上進行研究，但該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時仍需進行很多改進。中試放大是聯(lián)結(jié)二者的橋梁，可為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)積累必要的經(jīng)驗和試驗數(shù)據(jù)，具有重要意義。